李华伟医生的科普号

随着空气污染日益加重，生活压力越来越大以及相关职业因素、吸烟等不良生活习惯的影响，患肺结节的人数不断增加。越来越多的人在体检报告结果上看到“肺结节”的字样。为什么会有肺结节？日常生活中应该如何预防？今天就带大家一起来了解。肺部结节是通过胸部CT检查出的非正常肺组织的结节状阴影，按照阴影大小区分为微小结节（直径小于5毫米）、小结节（5~10毫米），结节（直径10~30毫米）。研究表明，结节越大，恶性风险越高，6毫米以内的肺结节恶性概率小于1%。按照阴影密度分为实性结节和亚实性结节。实性结节恶性程度最低，约7%；亚实性结节中纯磨玻璃结节恶性程度中等，约18%；部分实性结节即混合磨玻璃密度与实性密度的结节恶性程度最高，约63%。现代研究尚未完全明确肺结节产生的病因，但目前较明确的常见原因有以下几种：（1）感染感染性肺结节多由病原微生物如细菌、病毒、真菌、支原体等引起肺部的小感染后形成结节。有些急慢性咽喉炎、扁桃体炎、鼻炎的人群容易并发肺结节。（2）异物侵入异物性肺结节多与环境有关，常见的诱因有工业粉尘、烟雾（厨房油烟、烟草燃烧及二手三手烟）与化学药物等。胃酸反流人群也易发肺结节。（3）肿瘤肺部良性肿瘤、早期肺癌均可表现为肺部结节。（4）其他原因可能与遗传因素或免疫有关，如肝郁体质、湿热体质、气虚体质等。（1）增强体质纠正生活中的恶习，保证良好的作息、坚持锻炼，多运动，不熬夜，提高机体免疫力。运动方面最简单的方法就是步行，快步走或中速步行均可，其他有氧运动如慢跑、爬山、游泳都能锻炼心肺功能，日常可多进行深呼吸锻炼，提升肺活量。（2）远离各种“烟”不吸烟，包括电子烟，并拒绝二手烟；远离厨房油烟，控制用油量，改善烹饪方式；远离室外污染，在粉尘大的地方，养成戴口罩的习惯。（3）保持心情开怀多思多虑、悲伤情绪也会影响我们的肺部健康。遇事豁达，不将情绪积压于心，要学会开导自己，每天保持好心情，舒心畅气，维持身体良好的气血循环。思则气结，压力和情绪需及时纾解。当代人生活工作压力大，肺结节的患者，往往都是长期神经紧绷的人。对于这类患者，寻找合适的疏解压力和发泄情绪的方式，让体内多余的能量有出路，不郁结在体内，是最佳的解决方案。（4）饮食清淡少吃肥甘厚腻、辛辣刺激、煎炸燥热、难消化的食物，体内生热会影响肺功能。平时饮食上可以选择一些清肺润肺化痰解毒的食材。在饮食方面，广东地区常用的竹蔗茅根水、川贝雪梨、冰糖木瓜炖雪耳等都是不错的选择，可顾护肺阴。（1）党参玉竹牛大力猪肉汤做法：猪瘦肉100-150克切片，党参、玉竹、牛大力各15-30克洗净切片共煮汤、加食盐调味食用。功效：有健脾益气、润肺止咳之功，适用于肺结节，伴有咽干易咳、心烦口渴、肺燥干咳、虚咳或长期用嗓者。（2）五白饮做法：白木耳6克、北沙参、玉竹、百合各10克、冰糖适量，水煎服。功效：五行中“金”在脏为肺，在色为白，对于肺结节病人来说，可以酌情吃点“白色食物”。此饮有养阴润肺、止咳化痰之功，可用于肺结节阴虚肺燥者，症见干咳痰少、痰中带血、咯血。（3）猫爪草煲猪肺汤做法：猫爪草30克洗净备用。猪肺一只约300-400克，切成片状，用手挤洗去猪肺气管中的泡沫，放入细盐约半茶匙，搓匀，淘洗干净，上二物加入适量清水煮熟，和油盐调味，饮汤食肉。功效：有清肺散结之功效，适用于肺结节无症状者。

免疫检查点抑制剂（ICI）和过继细胞治疗（ACT）等免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，尤其是转移性癌症，其中一些以前被认为无法治愈的患者可以获得长期缓解和生存。然而，尽管免疫疗法可以产生持久的响应，但ICI单一疗法对实体瘤的应答率通常只有20%左右，而且许多患者最终会产生继发性耐药。一旦免疫细胞进入肿瘤免疫微环境（TME），就会产生许多机制来诱导对抗肿瘤免疫的抵抗，包括癌细胞固有因子、免疫抑制细胞和免疫抑制环境。目前，改善肿瘤免疫治疗的一个策略是开发生物标记物，如PD-L1，可用于选择潜在的应答者或排除潜在的无应答者。另一种策略是将具有不同作用机制的药物结合起来，从而可以克服多种耐药机制。到目前为止，FDA已经批准了几种针对不同癌症类型的联合疗法。更多的免疫治疗与放疗、化疗、靶向治疗以及免疫治疗之间的联合疗法正在临床进行测试，以针对免疫周期中的多种缺陷和癌症的内在改变，从而提高抗癌疗效。大多数化疗药物是通过其直接的细胞毒性作用，没有考虑对免疫系统的影响。然而，化疗和免疫治疗之间的相互作用已在小鼠模型中得到证实，免疫系统完整的小鼠对蒽环类药物的肿瘤反应显著改善。到目前为止，多项研究已经证明细胞毒性化疗对抗癌免疫的贡献，已有一些FDA批准的与免疫疗法的联合疗法。化疗药物通过多种机制协同作用于免疫治疗：1、免疫原性细胞死亡（ICD）ICD是一种受调节的细胞死亡形式，可激活免疫活性宿主的适应性免疫反应。大量研究表明，细胞毒性化疗诱导ICD并加强免疫治疗。细胞毒性化疗对癌细胞的损伤会导致损伤相关分子模式（DAMP）的释放和重新定位；细胞内分子（如ATP）的释放增强了APC的招募；癌细胞释放的蛋白，如HSP70、HSP90和钙网蛋白，可促进树突状细胞对应激癌细胞的吞噬作用；胞浆DNA和RNA通过cGAS/STING途径、toll样受体3（TLR3）和TLR9刺激I型干扰素和其他促炎细胞因子的分泌等。2、癌细胞抗原性增强许多常用的细胞毒性药物，如蒽环类药物、环磷酰胺、铂和紫杉烷类，可以靶向增殖细胞的细胞周期进程，并诱导细胞凋亡。肿瘤细胞死亡后，抗原呈递细胞吞噬死亡的肿瘤细胞，并将肿瘤新抗原呈递给免疫细胞。此外，其他几项研究表明，细胞毒性药物上调抗原呈递机制。如吉西他滨可以通过增加β2-微球蛋白的表达显著上调HLA-A、B和C的表达，并改变HLAI类上表达的肽抗原库。3、免疫抑制细胞的消耗已知免疫细胞的几个亚群可抑制抗癌免疫。细胞毒性化疗，如铂、环磷酰胺、吉西他滨和5-氟尿嘧啶，可以明显减少人类和小鼠的MDSCs。Trabectedin通过激活caspase-8依赖的凋亡选择性地消耗单核细胞/巨噬细胞。人类Treg细胞缺乏环磷酰胺代谢转运体ABCB1的表达，并且比其他免疫细胞对环磷酰胺治疗更敏感。4、基因表达的调控除了细胞毒性化疗，另一类主要的小分子药物是表观遗传调节剂。表观遗传调控，如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑在肿瘤发生过程中具有巨大的影响。除了直接诱导ICD和刺激抗肿瘤免疫外，表观遗传调节剂和免疫治疗之间协同作用的另一个主要机制是通过基因表达修饰。HDAC和DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂均被证明能上调抗原处理和呈递机制。它们还可以上调共刺激分子，如CD80、CD86和ICAM-1，以及免疫检查点CTLA4、PD-1和PD-L1。此外，细胞因子也可以被诱导，表观遗传调节剂可以增强对免疫治疗的反应。5、增强和恢复对化疗的敏感性几项研究表明，增强免疫治疗和细胞毒性化疗是相互的。一些化疗耐药肿瘤患者在进行抗PD-1治疗后，对化疗再次激发有反应。在霍奇金淋巴瘤和非小细胞肺癌中，在免疫检查点阻断的疾病进展后，观察到对挽救性化疗的反应增加。6、化疗对免疫治疗的不利影响化疗对免疫治疗也有不利影响，化疗对免疫系统的主要有害影响之一是淋巴耗竭，导致免疫抑制。事实上，临床上用于治疗自身免疫性疾病的一些免疫抑制药物也用于癌症化疗，只是剂量和给药时间不同。目前，化疗诱导的淋巴耗竭是否对抗癌免疫有抑制作用仍有争议。化疗也会影响三级淋巴结构（TLS）。TLS是在包括癌症在内的非淋巴组织中形成的异位淋巴组织，其与次级淋巴器官（如淋巴结）相似。大量数据表明，TLS的功能类似于淋巴结，可以将淋巴细胞招募到肿瘤中，并增强局部和全身对癌症的免疫反应。在局部放疗后远处未经治疗的肿瘤消退的病例报告中，首次提出了通过放疗（RT）刺激抗肿瘤癌免疫。虽然这种RT诱导的远端效应非常罕见且难以捉摸，但它在诱导抗肿瘤免疫反应方面的作用非常有趣，并且随着免疫检查点阻断的出现而引起了人们极大的兴趣。1、放疗增强免疫治疗的作用机制RT除了可以改变局部TME外，还可以增强肿瘤的抗原性和佐剂性。RT通过多种途径增加肿瘤抗原性。首先，与化疗类似，辐射可以诱导MHC-I表达并增强肿瘤抗原呈递。第二，辐射诱发ICD。在ICD过程中，膜联蛋白A1增加抗原提呈细胞与垂死癌细胞的相互作用，而HSP70、HSP90、HMGB1和其他分子促进T细胞的摄取和癌抗原提呈。第三，辐射降低了细胞表面的CD47表达，增强了癌细胞的摄取和抗原呈递。第四，电离辐射产生的活性氧（ROS）可以修饰蛋白质和DNA等大分子，并增加抗原性。除了直接的DNA损伤外，活性氧的产生对辐射诱导的组织损伤也至关重要。辐射对抗肿瘤免疫的另一个重要贡献是增强佐剂作用。辐射诱导的DNA损伤和微核DNA通过cGAS/STING途径激活先天性和适应性免疫反应，并上调I型干扰素途径的表达。除了cGAS-STING途径外，ICD、DAMP和细胞因子的释放都可以增强佐剂性，诱导促抗癌免疫亚群的迁移，减少免疫抑制细胞，增强对癌细胞杀伤的反应。2、放疗对免疫治疗的不利影响另一方面，也有充分的证据表明辐射会导致免疫抑制性TME。除了癌细胞外，辐射还可以杀死包括免疫细胞在内的正常细胞。此外，辐射可以改变TME，并诱导免疫抑制环境，几项研究表明，辐射诱导MDSCs和Treg的浸润和聚集，减少CD8+T细胞的浸润，通过多种途径促进免疫抑制性TME。此外，辐射免疫抑制效应的其他机制包括肿瘤血管、缺氧、基质、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）、细胞因子等的失调。3、放疗联合免疫治疗的临床进展第一份显示放射治疗和免疫治疗益处的报告来自一名黑色素瘤患者，该患者在使用ipilimumab进行临床试验时病情进展，但随后在放射治疗后出现了肿瘤萎缩。KEYNOTE-001试验表明，接受pembrolizumab治疗的NSCLC患者，先前的放疗与PFS和OS的显著改善相关。从那时起，放射治疗和免疫治疗的临床试验不断涌现。目前，有800多个正在进行的临床试验。到目前为止，几项临床研究表明，在ICI中加入辐射后，临床效果有所改善。根据III期PACIFIC试验，durvalumab已被批准作为III期NSCLC患者铂类放化疗后的维持治疗。联合durvalumab显著增加中位PFS（17.2个月vs5.6个月；p＜0.001）和OS（p=0.0025）。除了抗PD1/PD-L1抗体外，放射治疗已经在与其他免疫治疗剂（如细胞因子、细胞疗法、疫苗和其他免疫检查点抑制剂）的组合进行研究。虽然大多数研究仍在进行中，但一些早期报告表明，这些组合是可行的，并可能实现协同效应。所有癌症都有基因组改变，从而导致癌症的发生。针对这些基因组改变可以具有直接的抗肿瘤活性，并且可以比细胞毒性化疗药物诱导更强的反应。例如，在非小细胞肺癌患者中，基于铂的应答率低于30%，但在用厄洛替尼治疗的表皮生长因子受体（EGFR）驱动突变患者中观察到80%的应答率。此外，许多分子驱动因素影响癌症免疫循环的多个环节。目前，FDA已批准了6项靶向药物与ICI的联合治疗。1、靶向治疗增强免疫治疗的作用机制靶向药物可以通过直接抗肿瘤活性与ICD消除癌细胞，这样不仅可以减少免疫细胞靶向和破坏的细胞数量，还可以消除免疫抑制因素，提高免疫治疗的效果。此外，许多致癌途径直接参与调节抗原提呈机制的表达。细胞周期素依赖性激酶4和6（CDK4/6）通路在许多癌症中通常被激活，抑制CDK4/6通路可上调MHC的表达。PI3K通路也有类似的发现。许多异常的信号活动对免疫细胞也有深远的影响。VEGF-VEGFR通路在几乎所有免疫细胞亚群中都起着关键作用。VEGFR在活化和记忆T细胞上表达，VEGF-VEGFR参与T细胞下游信号通路的激活，抑制T细胞TCR依赖性激活，并抑制T细胞的细胞毒性活性。除Treg细胞外，VEGF还能激活JAK2和STAT3，并诱导Gr1+CD11b+MDSCs的累积。除了直接的抗肿瘤活性外，许多信号通路在TME中具有多种功能，可以影响抗肿瘤免疫。EGFR激活突变发生在约10–15%的非小细胞肺癌中，可上调PD-1和PD-L1的表达，从而介导免疫逃逸。类似地，PI3K/AKT通路的激活，包括PTEN缺失，导致PD-L1的组成性表达和对免疫治疗的抵抗。吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）对色氨酸分解代谢的第一步和限速步骤进行催化，而色氨酸的消耗和代谢产物（如犬尿氨酸）的积累产生高度的免疫抑制和耐受。它们可以抑制效应T细胞和NK细胞功能，刺激Treg细胞，促进MDSCs的扩增，并使巨噬细胞的极化为免疫抑制的M2表型。2、靶向治疗联合免疫治疗的临床进展由于许多靶向治疗药物可以直接或间接调节免疫细胞功能，目前正在进行大量临床试验，以确定联合靶向治疗和免疫治疗的作用。其中抗血管生成药物可能具有影响几乎所有免疫细胞亚群的最广泛的免疫调节功能，因此，FDA批准的六种靶向和免疫治疗组合中有五种靶向血管生成就不奇怪了。唯一不直接靶向血管生成的靶向治疗组合是BRAF抑制剂vemurafenib和MEK抑制剂cobinetinib与Atezolizumab联合治疗BRAFV600激活突变的晚期黑色素瘤。而六种组合中有三种适用于晚期肾癌。除了抗血管生成外，几乎所有已被证明能调节免疫反应的靶向治疗目前都在与免疫疗法（主要是ICI）联合进行试验。例如，目前正在进行10多项临床试验，将免疫治疗与靶向PI3K/AKT/mTOR通路的药物相结合。此外，除了ICI外，靶向治疗也正在与其他免疫治疗药物联合。例如，目前已有七项临床试验将BTK/ITK抑制剂与CAR-T细胞治疗联合，一项临床试验将伊布替尼与个性化多肽癌症疫苗联合。五、过继细胞疗法的联合治疗癌症过继细胞疗法是将自体或异体免疫细胞转移到癌症患者体内，以产生抗癌免疫反应。第一个ACT是使用自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）对转移性黑色素瘤患者进行的。随着嵌合抗原受体（CAR）技术的发展，CAR-T细胞技术的研究和临床应用加速，取得了巨大的成功，目前FDA已批准了多项CAR-T细胞疗法。除了CAR-T，目前CAR-NK也是研究热点，多项CAR-NK细胞临床试验正在进行中。1、ACT联合ICI在CAR-T细胞输注后，PD-1上调，这可以下调CD28共刺激信号，并诱导CAR-T细胞功能障碍。临床前和几项临床试验均表明，PD1/PD-L1阻断剂和CAR-T联合疗法可以实现协同抗肿瘤活性。为了消除PD-1/PD-L1轴对CAR-T细胞功能的负面影响，可以通过敲除PD1编码基因PDCD1对CAR-T细胞进行修饰。除了PD1/PD-L1外，还探索了其他免疫抑制途径的阻断，例如，TGF-β是影响TME中多个免疫细胞的主要免疫抑制调节因子。敲除CAR-T细胞中的TGF-β信号可增强CAR-T细胞增殖并增强抗肿瘤活性。2、ACT联合淋巴清除在CAR-T治疗后，携带靶抗原的恶性肿瘤复发代表着使用相同的CAR-T细胞进行再治疗的潜在机会。然而，在许多情况下，用相同的CAR-T细胞再次激发往往无法诱导应答。耐药的一个机制是，患者对CAR产生了免疫反应。为了防止对CAR产生免疫反应，在CAR-T治疗前强化淋巴细胞清除已被用于改善临床活动。此外，淋巴清除可以最大限度地减少调节性T细胞的影响，减少竞争体内平衡细胞因子的其他免疫细胞，并增强APC的激活。3、CAR-T细胞疗法的联合CAR-T联合疗法的一种替代策略是将两种类型的CAR-T细胞与针对同一靶分子的不同结构的CAR结合起来，而不是使用淋巴清除来阻止消除CAR-T细胞的免疫反应。在这种情况下，即使在受体患者对第一类CAR-T细胞产生免疫反应之后，第二类CAR-T细胞依然可以存活并杀死肿瘤细胞。另一种ACT组合策略是使用针对肿瘤细胞上两种不同抗原的CAR-T细胞。ACT失败的一个机制是肿瘤细胞异质性，其中一些肿瘤细胞不表达靶分子。将两种不同的分子靶向于同一肿瘤可以最大限度地杀伤肿瘤细胞并减少复发。这可以通过单个CAR载体的串联构建来实现，或两种不同类型的CAR-T细胞的组合，每种细胞靶向不同的抗原。4、ACT联合免疫调节剂为了创造一个免疫刺激环境，CAR-T细胞可以与其他免疫刺激分子联合，如免疫刺激细胞因子、细胞因子受体和共刺激分子，甚至可以进行修饰，直接表达这些分子，如第四代CAR-T细胞。IL-12是临床前模型中广泛研究的细胞因子之一。它能增强CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒活性，刺激Th1辅助性T细胞反应，对抗Treg和MDSCs的免疫抑制。第四代表达IL-12的CAR-T细胞的临床试验已经启动。5、联合小分子抑制剂除了直接的抗肿瘤活性外，BTK抑制剂伊布替尼还有其他几种免疫调节作用。它可以下调CD4+和CD8+T细胞中PD-1的表达、影响CLL中B细胞上的PD-L1的表达和IL-10的产生。此外，伊布替尼优先抑制Th2，有利于Th1分化，并将MDSCs转化为树突状细胞。目前，伊布替尼联合CAR-T细胞治疗的几项临床试验正在进行中。除伊布替尼外，还有其他几种酪氨酸激酶抑制剂，如EGFR抑制剂，也正在与CAR-T的联合方案中进行测试。6、联合溶瘤病毒目前，已有几项关于ACT联合溶瘤病毒疗法抗肿瘤活性的临床前研究报告。通过这种结合，溶瘤病毒可以靶向并杀死癌细胞，刺激先天免疫反应，并创造一种刺激性免疫环境来增强ACT。由于OV通常具有肿瘤靶向性，它们可以在癌细胞表面表达转基因，然后被CAR-T细胞识别。此外，武装OV可以表达细胞因子，将CAR-T细胞吸引到肿瘤部位，并增强CAR-T细胞的细胞毒性。细胞因子与细胞表面受体相互作用，通过影响靶细胞的细胞运输、成熟、生长和反应性，在调节体液和细胞免疫反应中发挥关键作用。细胞因子包括趋化因子、白细胞介素、干扰素和肿瘤坏死因子等。IL-2和IFN-α是被批准用于治疗癌症的两种细胞因子。由于细胞因子可以参与调节抗癌免疫周期的每个过程，许多临床试验正在进行中，将细胞因子与免疫周期中的其他药物结合，以确定是否可以进一步提高抗癌疗效。对于免疫刺激性细胞因子，如IL-2、IL-10、IL-12和IL-15，其天然形式和工程化细胞因子已与ICI联合，例如，聚乙二醇化长效IL-10和抗PD1抗体pembrolizumab或nivolumab的组合，显示出具有可控的毒性特征和初步的抗肿瘤活性。对于免疫抑制性细胞因子，如TGF-β、CCL2和IL-8，其中和抗体或小分子抑制剂已在临床上与ICIs和化疗联合进行了测试。溶瘤病毒疗法利用病毒靶向并杀死癌细胞，诱导天然和适应性免疫反应用于癌症治疗。这种溶瘤活性增强了治疗优势，并诱导肿瘤细胞死亡后的免疫原性，使CD8+T细胞向肿瘤微环境的浸润增加。溶瘤病毒的这一重要特征可使免疫“冷”肿瘤升温，其与其它免疫疗法相结合呈现出诱人的前景。1、OV联合化疗替莫唑胺（Temozolomide，TMZ）是一种烷基化剂，被认为是治疗各种实体瘤（包括胶质瘤和黑色素瘤）的有效抗癌药物。TMZ通过溶瘤性单纯疱疹病毒、腺病毒、新城疫病毒和粘液瘤病毒在杀死胶质母细胞瘤、肺癌、黑色素瘤和乳腺癌方面显示出更好的抗肿瘤效果。在胶质母细胞瘤干细胞（GSC）模型中，oHSVG47Δ和TMZ的联合作用导致了强大的DNA损伤，延长了GSC衍生颅内肿瘤小鼠的生存期，在50%的小鼠中实现长期缓解。2、OV联合靶向治疗溶瘤病毒在感染、复制和从癌细胞释放的过程中，与癌症的特定基因、蛋白质或组织环境相互作用，从而可能会促进肿瘤的生长和存活。这使得OVs与靶向治疗协同作用成为可能，靶向治疗通过干扰致癌和肿瘤生长所需的特定分子来阻止肿瘤生长。索拉非尼是一种靶向抗癌药物，是一种抑制多种蛋白激酶的酪氨酸激酶抑制剂，包括VEGFR、PDGFR和RAF激酶。Heo等人证明了溶瘤痘病毒JX-594与索拉非尼序贯联合治疗肝细胞癌（HCC）的临床前和临床疗效。3、OV联合ICI临床前研究已证明OVmJX‐594能够使ICI耐药肿瘤致敏，并促进小鼠肿瘤中的T细胞浸润，与抗PD‐1治疗联合，可将肿瘤生长降低70%。类似地，另一项研究证明，与单独使用抗CTLA-4治疗的小鼠相比，使用NDV和抗CTLA-4联合治疗时，对肿瘤复发的保护加倍，并增强肿瘤淋巴细胞浸润。类似的结果也在人体试验中得到了证实。在治疗IIB-IV期黑色素瘤的临床试验期间，研究了接受T-VEC和治疗ipilimumab的患者的免疫反应，与ipilimumab单药治疗观察到的有限反应相比，联合治疗证明增加的CD4+ICOS+T细胞与显著改善的治疗结果相关。OVs与ICIs的潜在协同作用已使其在临床试验中的联合应用广受欢迎，目前正在对多种组合进行评估。4、OV联合双特异性抗体双特异性抗体药物已经在临床前和临床上取得了成功，目前成为研究最火热的领域之一。尽管如此，双特异性抗体依然受到毒性、半衰期、肿瘤部位滞留能力以及无法产生持久免疫记忆的限制。为了应对这种情况，人们开发了一种溶瘤腺病毒（ICOVIR-15K），该病毒被设计为可表达靶向EGFR的BiTE（cBITE）。在共培养试验中，溶瘤作用导致T细胞活化、增殖,并增强了细胞毒性。ICO15K-cBITE被证明具有肿瘤选择性，与亲代病毒相比，瘤内注射增加了体内肿瘤浸润性T细胞的持续性和累积性，在动物模型中表现出增强的抗肿瘤活性。另一个例子是表达成纤维细胞激活蛋白（FAP）靶向的BiTE（fBiTE）的溶瘤病毒。通过这种方法，将免疫细胞重定向至肿瘤基质成纤维细胞，以改善肿瘤的通透性，并有助于病毒扩散。此外，溶瘤病毒可以很容易地被设计成不同免疫疗法的联合，包括BiTE、细胞因子和ICIs。CAdTrio是一种编码IL-12、抗PD-L1抗体和针对CD44v6的特异性BiTE的腺病毒，与HER-2-CAR-T细胞联合应用，在小鼠动物模型中，显著改善了肿瘤的控制和存活率。癌症疫苗旨在刺激抗癌免疫周期的前三个步骤：癌症抗原释放和呈递、免疫细胞启动和免疫细胞激活。一旦免疫细胞被激活，它们仍然需要完成剩下的几个步骤：外围动员、渗透到癌症部位、识别癌细胞并激发对癌细胞的细胞毒性。因此，抗癌免疫的耐药机制，尤其是TME中的耐药机制，仍然会降低癌症疫苗的效率，目前人们正在探索增强癌症疫苗的联合治疗方法。目前正在进行多项试验，以测试癌症疫苗与细胞因子或免疫激动剂的联合效果。如癌症疫苗与TLR-3激动剂多聚ICLC的联合，以刺激免疫反应。当NY-ESO-1疫苗与多聚ICLC结合时，对癌症/睾丸抗原NY-ESO-1的免疫反应更高。此外，IL-2在免疫应答的功能中起着关键作用。与单独使用IL-2相比，IL-2与肿瘤相关抗原gp100联合使用可显著提高ORR（16%vs6%，p=0.03）和PFS（2.2vs1.6个月，p=0.008)。除IL-2外，还有其他几种免疫刺激细胞因子正在研究中，如IL-12目前正在进行几项临床试验，以确定其与癌症疫苗组合的疗效和毒性。癌症疫苗与ICI的联合目前正在进行广泛的临床前研究和多个临床试验。GX-188E是一种治疗性HPVDNA疫苗，编码HPV-16和HPV-18E6和E7。当GX-188E与pembrolizumab联合治疗HPV-16/18阳性的晚期宫颈癌时，26名患者中有11名获得应答，4名患者（15%）在24周时出现CR。这种组合具有良好的耐受性。在另一个II期试验中也观察到了类似的结果，在HPV-16阳性实体瘤中，合成长肽HPV-16疫苗ISA101与nivolumab联合使用；该组合显示出33%的ORR和17.5个月的中位OS。小结由于肿瘤的异质性和复杂的免疫抑制性肿瘤微环境，免疫疗法的单药治疗往往无法克服这些因素，而出现应答率不高或出现继发性耐药。因此，免疫治疗的方向趋向于不同治疗方法之间的联合应用。目前，FDA已经批准了一些联合疗法来提高免疫治疗的临床疗效。随着可靠生物标记物以及免疫肿瘤学机制研究的不断深入，未来更多的包括ACT、新型ICI、癌症疫苗、放化疗和靶向治疗小分子抑制剂之间的IO组合将不断出现。肿瘤免疫治疗的未来属于真正以患者为导向的个性化联合治疗方法

原创： CardiothoracicSurgeryCardiothoracicSurgery 引言 — 小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)无论是生物学特点还是临床特点都与非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma, NSCLC)不同。SCLC占所有肺癌的约15%，几乎全部发生于吸烟患者；一项病例系列研究发现，500例SCLC患者中仅2%没有吸烟史。SCLC也是铀矿工人中最常见的肺癌组织学亚型，这可能是由于接触铀衰变产生的放射性氡造成的。 SCLC与NSCLC的不同在于，它的生长速度快并且容易早期发生广泛转移。SCLC对化疗高度敏感，也有大量的历史经验记录：在不联合全身化疗的情况下，手术和/或放疗是无效的。在未引入全身化疗时，局限期(limited stage, LS；即局限于同侧胸腔和区域淋巴结)和广泛期(extensive stage, ES)小细胞肺癌患者的中位生存期大约分别是12周和5周。大量的研究结果显示，与单纯手术或放疗相比，化疗能明显提高患者的生存期，并且联合化疗是LS-SCLC和ES-SCLC患者的主要治疗方案。 虽然联合化疗加放疗能提高LS-SCLC患者的生存期，但接受放化疗后患者局部复发率介于35%-50%。较高的局部复发率使研究者重新考虑手术在改善局部控制率中的作用。 局限期小细胞肺癌的治疗概述 — SCLC患者的分期通常分为LS(局限于同侧胸腔和区域淋巴结)和ES。大部分LS-SCLC患者存在纵隔淋巴结受累的临床或病理学证据。需要进行仔细的分期(包括侵入性的纵隔检查和颅脑MRI检查)以发现小部分没有纵隔病变及转移的LS-SCLC患者。 ●对于临床或病理学证实有纵隔转移的LS-SCLC患者，应将放化疗作为初始治疗。 ●对于没有远处转移、没有纵隔转移并且没有其他手术禁忌证的患者，应行手术切除。随后应像广泛期患者一样接受辅助化疗。 单纯手术治疗LS-SCLC — 多个观察性系列研究都支持如下结论，即单纯手术治疗不能作为LS-SCLC的主要治疗。 ●英国医学研究理事会在20世纪60年代实施了一项试验，将144例存在明显可切除SCLC的患者随机分配至手术切除组或放疗组。结果显示两个治疗组的生存率都非常差。手术组的中位生存期是6.5个月，1年和5年生存率分别是21%和1%；放疗组的中位生存期是10个月，1年和5年生存率分别是22%和4%。 ●这些试验结果与纪念斯隆-凯特琳癌症中心的历史数据一致[7]。1931年到1971年间就诊的所有SCLC患者中，只有7%患者的肿瘤可切除，并且只有两例患者存活了5年。另一项报道也得出了类似的结果，该研究包括368例经手术切除SCLC的患者，但只有1例患者在切除术后存活了5年[8]。而NSCLC的5年生存率为15%-25%，与其形成鲜明对比。 外科手术在局限期小细胞肺癌多学科治疗中的作用 — SCLC是一种高度恶性的肿瘤，即使肿瘤看似是局部的，研究者也应将它视作一种全身性疾病。现在的问题是，手术能否作为综合治疗模式中的一种治疗方式使患者获益，如果它有一定作用，那么应该如何与化疗和/或放疗联合。 外科手术作为初始治疗 — 对于那些肺部有孤立性结节灶被诊断为SCLC的患者，如果没有肺门或纵隔淋巴结转移、没有远处转移并且没有手术禁忌证，我们推荐外科手术切除。目前，将包含手术的综合治疗模式与单独放化疗模式进行直接对比的临床试验尚未开展。那些回顾性数据不能排除这样的可能性：即在手术切除的SCLC患者中所观察到的生存结局是由于这部分可手术切除患者的肿瘤负担减小造成的，或者是这部分患者的肿瘤生物学侵袭性没那么强。 目前说明手术能使LS-SCLC患者获益的最广泛数据来自国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)的肺癌研究项目[9]。IASLC数据库里有超过8000例SCLC的数据，其中349例患者(4%)的癌被手术切除并进行病理分期。病理分期为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期SCLC患者的5年生存率分别为48%、39%和15%。“监测、流行病学与最终结果”(Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER)数据库研究也得到了相似结果，其中有247例Ⅰ期SCLC患者接受了手术切除。相比之下，多个临床试验结果提示非手术治疗(放化疗)的5年生存率是10%-15%。 对于那些正在考虑主要通过手术切除的已知SCLC的患者，应广泛评估有无纵隔受累和远处转移。评估的方式包括PET-CT和颅脑影像学检查。由于SCLC的临床和病理分期存在明显差异，因此即使影像学上没有纵隔受累的证据，也应该采用支气管内超声 (endobronchial ultrasound, EBUS)或纵隔镜对纵隔进行侵入性的检查。 在很多情况下，肺部孤立性结节灶在确立组织学诊断前就已被切除。在一项病例系列研究中，表现为肺部孤立性结节的肺癌患者中有4%-12%为SCLC[12]。在另一篇报道中，4%的SCLC患者表现为肺部孤立性结节[13]。表现为孤立性肺结节的SCLC患者中，大约2/3的组织学是“中间细胞”亚型。这个发现与表现更广泛的SCLC显著不同，后者的组织学大约2/3为典型的“燕麦细胞”亚型。目前尚不确定这些不同组织亚型的生物学行为是否相同。 在这种情况下采用手术治疗与美国胸科医师学会(American College of Chest Physicians, ACCP)和美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)的指南相一致。 术后化疗 — 对于那些完全手术切除的病理分期为Ⅰ，Ⅱ或Ⅲa期的SCLC患者，我们推荐术后辅助化疗 目前还没有随机临床试验将单纯手术和手术联合术后化疗或放化疗进行比较。但是，之前的研究结果显示术后5年生存率约为1%。 病例系列研究的结果显示手术后接受辅助化疗的结果其实更好： ●SEER数据库研究中有205例Ⅰ期SCLC患者接受了肺叶切除术而未放疗。5年总体生存率是50%。虽然这部分患者的数据中没有关于接受化疗的信息，但是根据推断大部分患者确实接受了辅助化疗。 ●一项病例系列研究纳入了自1977年到1991年在多伦多大学接受外科切除的119例SCLC患者，其中有112例接受了辅助化疗。病理分期为Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ期患者的5年生存率分别是51%、28%和19%。 术后放疗 — 如果在手术过程中意外发现有N2期淋巴结转移，我们会让患者接受序贯辅助放疗，但没有可靠的数据说明辅助放疗在这种情况下有益。也可考虑N1期淋巴结转移的患者接受术后辅助放疗，尤其是手术时只评估了有限淋巴结数量的情况下。如果接受肺叶切除术患者的淋巴结病理诊断呈阴性手术过程中对淋巴结进行了很好地评估，那么术后辅助放疗的作用可能就没那么重要。 预防性脑照射 — 目前尚没有数据直接评估预防性脑照射(prophylactic cranial irradiation, PCI)在手术切除孤立性肺结节的SCLC患者中的作用；PCI在这种情况下的作用仍存争议。 已有数据确认PCI在接受放化疗的局限期SCLC患者中是有作用的，根据这些数据，可以考虑将PCI应用于这部分患者。.我们推荐请放射肿瘤科会诊，以便详细讨论PCI的潜在优势和副作用。 诱导化疗后手术治疗 — 诱导化疗后手术切除的潜在作用尚不明确。在经过慎重选择的极少数表现为淋巴结阳性的局限期患者中(临床分期Ⅱ到Ⅲa期)，如果化疗或放化疗后取得较好疗效，我们会考虑辅助手术切除。 一般来说，我们只将这种方法用于没有持久纵隔受累(N2)、有可能完全切除(R0)并且不需要全肺切除的患者。在手术之前，这些患者需要进行全面的转移再评估，检查手段包括CT、PET-CT和颅脑MRI。如果纵隔的EBUS评估呈阴性，那么必须进行纵隔镜检查。 ●一项随机临床试验提示这种方法并没有改善结局，但是一些较新的采用现代化疗方案的观察性研究显示，在经过慎重挑选的病例中手术可能有一定的益处。 ●一项由肺癌研究小组开展的随机Ⅲ期临床试验纳入了340例SCLC患者，结果显示诱导化疗后的手术治疗没有任何获益证据。所有的局限期SCLC患者都可以纳入研究。这些患者接受了5个周期的化疗(环磷酰胺，多柔比星和长春新碱)。诱导治疗后所有患者都被重新分期；那些适合手术切除的患者被随机分为手术后胸部放疗联合PCI组，或不手术直接进行胸部放疗联合PCI组。结果如下： 诱导化疗的反应率是66%(28%完全缓解，38%部分缓解) 化疗后，146例患者被随机分为手术组或非手术组。手术组的70例患者中有58例接受了切除术，54例肿瘤被完全切除。 在中位生存期或总体生存率方面，随机分入手术组患者均无有统计学意义的获益。?两个治疗组的2年生存率均为20%。 诱导化疗后，多达15%切除的肿瘤组织包含NSCLC的成分，有的是残留混合的SCLC-NSCLC成分，有的是单纯的NSCLC成分。 ●另一项研究纳入了32例临床分期为ⅠB到ⅢB期的SCLC患者，考虑他们在诱导化疗后接受手术治疗。ⅠB或者是ⅡA期的患者接受了4个周期的顺铂联合依托泊苷化疗。而那些ⅡB、ⅢA或ⅢB期SCLC患者先接受3个周期的顺铂联合依托泊苷化疗后再接受同步放化疗。重新分期后两组中有24例患者没有纵隔受累，这24例患者随后接受手术治疗；其中23例患者的原发肿瘤被完全切除(R0)。在34-75个月的随访期间，这23例完全切除的患者中有12例仍然无病且无事件发生。 ●另一项单中心研究纳入了15例治疗时间超过15年的患者。临床分期为Ⅰ-ⅢA期的患者接受含依托泊苷的诱导化疗。重新评估后，46例患者接受了手术操作，其中35例患者进行了肿瘤切除。这35例患者中有一半初诊时存在影像学上的N2期淋巴结转移。接受切除术的患者中只有5例出现了局部复发，所有接受切除术患者的5年和10年无肿瘤生存率分别是29%和23%。 总结 ●小细胞肺癌(SCLC)与非小细胞肺癌(NSCLC)的不同之处在于，它的生长速度快并且会早期发生广泛转移。SCLC对化疗高度敏感，而大量的历史经验显示单纯的局部区域治疗模式没有益处。 ●对于那些肺部孤立性结节被诊断为小细胞肺癌(SCLC)的患者，如果经过完全彻底的分期评估后发现没有肺门、纵隔淋巴结转移，没有远处转移，也没有其他手术禁忌证，那么我们推荐将外科手术切除作为多学科治疗的第一步。 ●对于那些初始治疗为手术完全切除的小细胞肺癌(SCLC)患者，我们推荐术后进行辅助化疗。 ●对于那些外科手术切除时意外发现N2淋巴结转移的患者，我们建议在完成术后化疗后再进行辅助放疗。对于那些N1淋巴结转移但没有N2淋巴结转移的患者，辅助放疗的作用尚不明确，但是如果手术时仅评估了患者有限数量的纵隔淋巴结，辅助放疗可能是非常有用的。 ●对于Ⅰ期小细胞肺癌(SCLC)患者，术后预防性脑照射(PCI)的作用尚存争议。我们推荐请放疗肿瘤科会诊，以便详细讨论PCI的潜在优势和副作用。 目前还没有随机临床试验将单纯手术和手术联合术后化疗或放化疗进行比较。但是，之前的研究结果显示术后5年生存率约为1%。 病例系列研究的结果显示手术后接受辅助化疗的结果其实更好： ●SEER数据库研究中有205例Ⅰ期SCLC患者接受了肺叶切除术而未放疗。5年总体生存率是50%。虽然这部分患者的数据中没有关于接受化疗的信息，但是根据推断大部分患者确实接受了辅助化疗。 ●一项病例系列研究纳入了自1977年到1991年在多伦多大学接受外科切除的119例SCLC患者，其中有112例接受了辅助化疗。病理分期为Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ期患者的5年生存率分别是51%、28%和19%。 术后放疗 — 如果在手术过程中意外发现有N2期淋巴结转移，我们会让患者接受序贯辅助放疗，但没有可靠的数据说明辅助放疗在这种情况下有益。也可考虑N1期淋巴结转移的患者接受术后辅助放疗，尤其是手术时只评估了有限淋巴结数量的情况下。如果接受肺叶切除术患者的淋巴结病理诊断呈阴性手术过程中对淋巴结进行了很好地评估，那么术后辅助放疗的作用可能就没那么重要。 预防性脑照射 — 目前尚没有数据直接评估预防性脑照射(prophylactic cranial irradiation, PCI)在手术切除孤立性肺结节的SCLC患者中的作用；PCI在这种情况下的作用仍存争议。 已有数据确认PCI在接受放化疗的局限期SCLC患者中是有作用的，根据这些数据，可以考虑将PCI应用于这部分患者。.我们推荐请放射肿瘤科会诊，以便详细讨论PCI的潜在优势和副作用。 诱导化疗后手术治疗 — 诱导化疗后手术切除的潜在作用尚不明确。在经过慎重选择的极少数表现为淋巴结阳性的局限期患者中(临床分期Ⅱ到Ⅲa期)，如果化疗或放化疗后取得较好疗效，我们会考虑辅助手术切除。 一般来说，我们只将这种方法用于没有持久纵隔受累(N2)、有可能完全切除(R0)并且不需要全肺切除的患者。在手术之前，这些患者需要进行全面的转移再评估，检查手段包括CT、PET-CT和颅脑MRI。如果纵隔的EBUS评估呈阴性，那么必须进行纵隔镜检查。 ●一项随机临床试验提示这种方法并没有改善结局，但是一些较新的采用现代化疗方案的观察性研究显示，在经过慎重挑选的病例中手术可能有一定的益处。 ●一项由肺癌研究小组开展的随机Ⅲ期临床试验纳入了340例SCLC患者，结果显示诱导化疗后的手术治疗没有任何获益。

肺癌是我国癌症相关死亡率的主要原因，各地区男性肺癌发病率、死亡率均排名第一，而中部地地区男性肺癌年龄标化发病率、死亡率最高,这可能与我国男性较高的吸烟率有关。目前肺癌经典的治疗方案是基于肿瘤的组织学制定的以铂类为基石的化疗，但是，存活率仍然很低。随着越来越多靶向药物的出现，在携带突变肺癌患者的治疗中，面对市场上众多的靶向药物，如何利用这些药物制定出最佳方案，是所有临床医生面临的共同挑战，也成为研究领域的一大热点。 肺癌由两种主要的组织学亚型组成：非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。在过去的十年中，非小细胞肺癌可以在分子水平，包括 AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET和ROS1等突变进一步定义。其中，从不吸烟的人患EGFR，HER2，ALK，RET和ROS1突变的腺癌发生率最高。靶向药物也是最多的，而肺鳞癌（SCC）的药物较少。较新的药物，如贝伐单抗（阿瓦斯汀）和培美曲塞（Alimta）在SCC效果差，未被批准用于此类癌症。因此，转移性SCC患者的治疗选择比非鳞状NSCLC患者少。 【目前的肺癌治疗主要包括以下3种模式：】 根据有无基因突变筛选出适合进行靶向治疗的患者； 根据已有的研究结果选择一线、二线及三线治疗； 对于突变阴性的患者，则筛选其PD-L1状态以明确是否可行免疫治疗。 肺癌一线治疗四大方案 1. 有基因突变的：首选靶向治疗（TKI） 2. PDL-1高表达（>50%）的：免疫疗法PD-1（pembrolizumab--K药） 3. 非鳞癌患者： PD-1（K药）联合化疗（培美曲塞、顺铂） 化疗（紫杉醇、卡铂、贝伐珠单抗） 4. 鳞癌：双药化疗 肺癌一线维持治疗四大方案 1. 有基因突变的：首选靶向治疗（TKI） 2. PDL-1高表达（>50%）的：免疫疗法PD-1（pembrolizumab--K药） 3. 非鳞癌：贝伐珠单抗、pembrolizumab（K药） 4. 鳞癌：双药化疗 肺癌二线治疗三大方案 1. 对于EGFR靶点突变，但一代TKI耐药后，有T790M突变的患者，可以选择三代TKI：AZD9291（泰瑞沙） 2. 对于ALK靶点突变，一代TKI耐药，又有脑转移，可选择ALK二代TKI：alectinib（艾乐替尼） 3. 双药化疗 4. 免疫疗法：T药、O药 5. 如果PD-1阳性，可使用K药 肺癌三线治疗方案 单药化疗 肺癌靶向治疗方案 EGFR EGFR（19DEL，L858R）：针对这两种突变的肺癌患者， 最新版NCCN指南推荐一代EGFR抑制剂易瑞沙，特罗凯和二代EGFR抑制剂阿法替尼一线治疗。国产药凯美纳也在CSCO指南中推荐用于一线治疗。 EGFR（G719X、S768I、L861Q）：针对这3种位点突变，推荐使用阿法替尼，但是，阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。除此，2018ASCO报道9291对于此类不常见突变疗效也不错，因此也可做选择药物。 EGFR 20 ins插入突变：多发生于亚裔、女性、非吸烟、腺癌人群。目前尚无批准的药物，很多研究在开展，可参加的治疗方案如下： 1.化疗 2.阿法替尼和达可替尼 3.波奇替尼和TAK788（AP32788） 4.阿法替尼+西妥昔单抗 5.9291+西妥昔单抗 第一代EGFR抑制剂耐药处理 EGFR 20外显子T790M突变：使用三代TKI，AZD9291(奥西替尼)，泰瑞莎； MET扩增：联合克唑替尼治疗； 转变成小细胞肺癌：对此需联合小细胞肺癌的化疗方案进行治疗，如EP方案。当然在没有任何靶向药物可选的情况下，转归化疗是重要的方式。目前方案比较明确，不做赘述。 第三代EGFR抑制剂耐药处理 1. 基因检测后，当C797S突变是反式突变的话，可以9291联合易瑞沙或特罗凯。如果C797S突变是顺式突变，患者可以依据身体状况，进行化疗或者PD1/PDL1的免疫治疗，也有试验对顺式突变患者进行西妥昔单抗联合Brigatinib的治疗尝试。如果T790M突变丢失只存在C797S突变，此时单独使用一代TKI药物即可。 2. 基因检测出现MET扩增，可以9291联合克唑替尼/卡博替尼治疗。 3.基因检测HER2突变，可以选择阿法替尼。HER2扩增，可以使用TDM1或拉帕替尼。 4. 基因检测出RAS/BRAS突变，可以选择9291联合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。 5. 当检测出来FGFR1突变时，9291联合尼达尼布或德立替尼。 6.当检测出Braf突变，可以使用9291联合达拉菲尼。 7.当检测出PI3CA突变，可以使用9291联合mTOR抑制剂，如依维莫司等。 8.当病理检测发现患者已经转变为小细胞时，可以选择9291联合依托泊苷。除此，新的EGFR药物如EAI045也在试验进行中。 ALK基因融合突变 首选治疗方案为克唑替尼，入脑性不强。如果出现耐药，在考虑二代ALK抑制剂艾乐替尼或色瑞替尼或布加替尼。Brigatinib是一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。基于ALTA试验，FDA批准brigatinib用于治疗克唑替尼用药期间进展或无法耐受克唑替尼的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。 劳拉替尼是靶向ALK的第三代药物，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，对二代TKI药物耐药后仍有较高的有效性。同时劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。FDA已经授予Lorlatinib突破性疗法的认定，用于治疗先前接受过一种或多种ALK抑制剂的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。 ROS1融合基因突变 出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。治疗ROS1融合的药物有克唑替尼、色瑞替尼，卡博替尼，劳拉替尼，Entrectinib以及TPX005,以及DS-6051b。 MET基因突变 目前针对MET基因异常的药物较多，克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍，除此Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等药物也逐步进入II及III期临床试验. HER2基因突变 HER2（ERBB2）突变： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。 BRAF基因突变 FDA获批了达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。除此，达拉菲尼、威罗非尼单药都用于BRAFV600E突变肺癌患者的治疗，威罗菲尼单药治疗有效率ORR 42%，PFS是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率ORR是33%，DCR是56%。 RET基因突变 NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错！ KRAS基因突变 MEK抑制剂曲美替尼联合单药化疗治疗KRAS突变肺癌 CDK4/6抑制剂Abemaciclib 免疫治疗 近期临床前试验显示阿法替尼通过ERRB2通路抑制KRAS突变引发的致癌活化，有潜在治疗价值。 肺癌转移患者的治疗方案 对转移性扩散的肺癌患者来说，全身治疗将是核心。 归结为：找到治疗靶点的话，首要做的是对患者进行靶向治疗。如果未找到治疗靶点，对于目前来说，就按标准的含铂化疗方案和免疫检查点抑制剂进行治疗。已获批的免疫检查点抑制剂是pembrolizumab（派姆单抗）。 首选从靶向治疗谈起。针对EGFR，ALK和ROS1突变及BRAF，HER2和MET外显子14突变，请查看上文总结的方案； 此外，根据肿瘤突变负担（TMB）水平，可以考虑免疫疗法。 如果患者的TMB较高（一般与PD-L1无关），患者应该先接受免疫治疗。这种方法是受过多次测试的，临床上采用ipilimumab和nivolumab的结合治疗。 对于PD-L1较高（大于50％）的患者，或微卫星不稳定的患者 应该接受免疫检查点阻断剂治疗，例如pembrolizumab。 如果没有突变靶点，也没有高TMB或高PD-L1，则选择的治疗方法是使用免疫检查点阻滞剂联合化疗。截至目前，数据量最大且获得正式批准的是pembrolizumab。如果是腺癌，最好选择培美曲塞，最好是顺铂和pembrolizumab合用。如果患有鳞状细胞癌，最好的治疗方法是白蛋白紫杉醇与顺铂和pembrolizumab联合治疗。对于小细胞肺癌，可选择顺铂或卡铂 - 依托泊苷和pembrolizumab的联合治疗。 以上是共识度最高的治疗方法。小细胞肺癌领域的某些治疗方法尚未得到明确批准，例如，对于TMB较高的患者，选用ipilimumab和nivolumab的联合治疗。 因此，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案（这将是大多数患者的选择）。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平 等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。 现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。 原创： 医学部Rossy 环宇达康全球专家

(我是胸外科医生，关于食管癌手术有说不完的话，希望对罹患食管癌的家庭有所帮助)在肿瘤科医生眼里，食管癌治疗基本上说的就是手术、放疗、化疗如何选择和搭配的问题，因为这是食管癌的三大治疗手段，使用最广泛也最得医生心，至于病人，往往对这些治疗有很大的抵触感。一句话概括这三种治疗办法：手术是根治的办法，化疗使用最广泛，放疗举足轻重。手术，说的是传统的食管癌根治手术，能做一定要做，不能做的话创造一切可能的机会也要争取做。因为，手术基本上是唯一能根治的办法。早期的食管癌，没有侵犯周围重要结构的，比如大血管，气管，脊柱等，如果没有伴随广泛的淋巴结转移的，都可以直接做手术。如果伴有疑似侵犯周围重要结构的，或者广泛的淋巴结转移，那么先做两周期化疗，如果肿瘤退缩下来，淋巴结也可以经过多野清扫完全切除干净的，那么要毫不犹豫的选择手术。如果担心手术带来的各种并发症可能，如果致死性并发症的几率不至于太高，那么还有什么值得犹豫呢，没什么比根治肿瘤延长寿命来的让人痛快。可以这么来理解食管癌的手术，一方面我们要切除病变的食管，但是食管是我们吃饭喝水的重要管道，所以另一方面我们要寻找能够良好替代食管的管腔类东西，不懂医学的人肯定会奇思妙想，现在科技这么发达，难道没有人工材料，或者异体移植。把阿猫阿狗阿猪的肠管给我们移植一截行不，呵呵，我负责任的告诉大家，医学还远没有这么发达，能想当然。目前，公认的最好的替代食管的东西就是我们自身的胃，我们的胃可以被裁剪成管状胃，来代替食管。所以，切除病变食管，制作管状胃，残留下来的食管和管状胃再次吻合起来，是食管癌根治手术的核心内容。食管是后纵隔的器官，天哪，对于普通老百姓来说，啥是后纵隔？我来告诉你：胸部里面有啥，有两个肺，中间是心脏，除此以外，胸部内剩下的所有东西都可以统称为纵隔，顾名思义，后纵隔说的就是纵隔后面的部分。问题又来了，医学上怎样分前后，前面就是说我们的面前方向，后面就是说我们的后背方向，永远记住，医学上说的左右，就是我们的左右手，把人左右劈两半，右手那边的就是右，左手那边的就是左，所以以后医生再说左胸腔，右胸腔，我们就知道啦！有一点必须指出来：所有呈现给我们的CT片子，是人体的一个个横断面，在CT片子上的左右，和我们真实的左右是相反的，所以医生指着CT的左半部分给你看，你要知道那是在说病人的右边，指着右半部分，则是在说病人的左边。这个左右原则同样适用于X光片、核磁等几乎一切的片子。食管主体是后纵隔的器官，所以食管癌手术一般都得开胸。提起开胸，有人会觉得很可怕。那么让大家充满希望的微创手术其实也得开胸，只不过胸部的切口小一些。手术需要切除病变的食管，因为解剖发育的原因，病变以下的食管是完全不能保留的，病变以上的食管则切得越多越好，因为之前提到过食管粘膜下丰富的血管和淋巴管网交通，食管癌远比我们眼睛看到的要广泛，所以，患了食管癌最好把食管都切除掉，医学上叫全食管切除或食管次全切除，这样更彻底。但是，根治性往往和对身体的破坏性成正比，与器官的保全率成反比，我们往往在根治性和对身体的影响降至最小之间取一个平衡点，所以食管癌切除目前主流的一个原则是，病变以上切除掉5-10cm以上的正常食管就足够了。这里的上下，说的就是从口咽到胃之间，食管的自上而下。食管癌手术的另一部分重要内容是制作管状胃，胃是肚子里的器官，是的，肚子就是医学上的腹腔，小肚子是医学上的盆腔。所以，食管癌手术除了开胸，还得开腹，开腹是为了制作管状胃。腹腔和胸腔被横膈相隔，中间有裂孔通过重要的管道，像要道一样，比如有食管裂孔，腔静脉裂孔，主动脉裂孔。裂孔通过了食管，也就是说横膈以下还存在食管，是的，那截最末端的食管，叫腹段食管，长约2-3公分，腹段食管通过贲门与胃相连。贲门有抗返流功能，才不至于让我们的胃酸反流进入食道，贲门功能不好的人，就会患上反流性食道炎这个病，经常反酸、烧心、胸痛等不舒服。而食管癌手术把病人的贲门都切掉了，所有食管癌手术后的病人都会不同程度的患上反流性食道炎，为了减轻食道炎所带来的伤害，胸外科医生会告诉所有的病人，术后睡觉再也不能平卧了，需保持30度以上的角度。目前常用的食管癌手术方式包括：Ivor-Lewis手术（经腹、右胸两切口食管癌切除），Mckeown手术（经右胸、腹、颈部三切口食管癌切除），经左胸食管癌切除。这三种手术方式是目前应用最多的食管癌手术方式，几乎涵盖了95%以上的手术，俗称两切口、三切口、一切口手术。万变不离其宗，三种手术都包括核心的三部分内容：食管切除、管状胃制作、残余食管和管状胃的吻合。两切口手术：先开肚子制作管状胃，再开胸切除有病的食管，最后把管状胃通过食管裂孔上提至胸腔内，做吻合。三切口手术：先开右胸切除胸段的全部食管，再开肚子制作管状胃，最后开脖子，把管状胃通过食管裂孔，经过胸腔，提至颈部，最后和颈段的食管做吻合。一切口手术：左侧开胸切除有病的食管，在胸腔内剖开横膈，进入腹腔制作管状胃，最后把管状胃上提至左侧胸腔，与食管做吻合。开右胸对整个胸段食管的显露非常充分，所以现在被推崇。开左胸仅适用于少部分下段食管癌，因为有心脏和主动脉弓的遮挡，所以切除食管的长度有限。不管选择哪种手术方式，要干的事就那么几件，因为食管经常多源性起病，而且残余的食管越长越容易复发，所以我本人特别推崇Mckeown手术（三切口手术），当然创伤也最大，但是从根治性角度来看更彻底。有的时候，医生和病人家属要在根治性和微创之间做一定的权衡，更小的创伤又能保持根治性，是所有人努力的方向。所以，现在关于这三种手术有很多的进化，比如胸部、腹部都可以选择腔镜手术来完成，切除范围不变，要干的事情没变，我们操作的器械变了，我们的武器更先进了，带来的是病人主观感觉上的表面切口小了很多，事实上内部的创伤都一样，如果有医生说内部的创伤也小了，那一定是牺牲了根治性。盲目的追求微创手术，就好比捡了芝麻丢了西瓜，本末倒置。但是，随着医生的微创技术的不断进步，将来，病人体表的切口会越来越小，但在我们对抗食管癌有一个革命性的手段被发明出来之前，目前，食管癌手术切除的范围已得到公认，切除尽可能多的食管，并做系统性的淋巴结清扫，所有的外科医生都应该严格执行这样的标准。在前文说过，食管癌一旦突破粘膜，进入粘膜下就会出现淋巴结的转移，所以，系统性的淋巴结的清扫是十分必要的，在我们切除食管，制作管状胃的同时，会以扫荡地毯式的方式切除食管周围和胃周围的所有淋巴结和淋巴结引流区域内的一切无关痛痒的组织，可切可不切的脂肪：切。目前食管癌的淋巴结分区一共包括：20站。根据病变的位置，我们胸外科医生每做完一台手术，都应该扪心自问一下：淋巴结都清够了吗。我们都是极客，根治性是我们毕生的追求，在根治性和创伤性权衡的问题上，我们一次次在挑战极限，所以对于那些因手术并发症而死亡的病人，医生们除了表达遗憾，更应该表达的是敬仰之情，是他们浇灌了技术的进步。过去，食管癌手术以后发生吻合口瘘的概率高达10-20%，出现了吻合口瘘则死亡率高达40-50%。现在，吻合口瘘的概率被降至3%以内，吻合口瘘死亡率也降至10%以内。偶尔有些疑难的食管癌病人来求诊，比如食管癌合并了胃癌怎么办，以前做过胃手术，现在又患了食管癌怎么办？做不了管状胃怎么办，没关系，还有结肠可以代替食管，是的，结肠！（下一更才能说食管癌的放疗和化疗了…）本文系李少雷医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

磨玻璃结节需要治疗吗，磨玻璃结节是什么病？会消失吗？磨玻璃结节与肺癌的区别患者提问：疾病:肺结节内容:病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）：二十天前因下腹痛二个月查腹部CT,发现左下肺1*0.6磨玻璃样结节影,无呼吸系统症状,后查肿瘤标志物阴性.PPD强阳性,PET-CT提示炎性可能性大.曾经治疗情况和效果：经抗炎治疗半月结节无变化.想得到怎样的帮助：能否排除结核?现应如何进一步检查和处置?谢谢上海市肺科医院胸外科谢冬回复：磨玻璃结节(GGO)要看是混合性磨玻璃结节，还是纯磨玻璃结节，混合性磨玻璃结节肺癌可能性很高，可达到90%左右，而且是合并浸润性肺癌可能性大，而纯磨玻璃结节,早期肺癌可能性大。磨玻璃结节结核的可能性较小，常规抗感染治疗效果差，经皮肺穿刺阳性率低。磨玻璃结节最常见的结果是早期的浸润性腺癌(LEPITIC)，微浸润腺癌（MIA），原位腺癌（AIS），良性不典型增生（AAH），间质性肺炎。大于8mm的磨玻璃结节，恶性比例高，建议手术治疗，手术一般可采用微创方式，早期患者术后无需化疗。小于8mm的磨玻璃结节，如果有明显的毛刺征，或者表现为混合性GGO,建议手术治疗；小于8mm的纯磨玻璃结节，如无明显恶性特征，建议积极随访。建议：密切随访胸部CT，每3个月随访一次，如果病灶无变化可继续随访，直至3年；随访中，如果病灶变实，或病灶变大，建议尽快手术切除祝早期康复！一、肺磨玻璃结节是神马东东？肺磨玻璃结节英文叫GGO（GGN），指在胸部CT检查时发现，表现为密度轻度增高的云雾状淡薄影/圆形结节，样子像磨砂玻璃一样，所以叫磨玻璃影。可以是弥漫性散在生长，也可以仅聚集在局部，看起来像一个小磨玻璃结节。一般而言，弥漫性生长的多数是良性病变，局灶性生长的容易是不好的东东。二、这些磨玻璃影是肺癌吗？大家不要谈到肺磨玻璃影就色变，不一定是癌。有时候，肺部炎症、 出血、 纤维化（炎症后遗留的瘢痕）都可以造成此变化，然而，在更多的时候还是恶性的。1.请问谢冬医生，这个那么像磨砂玻璃，这种是肺癌吗？不是的，这个是肺泡蛋白沉积症，患者的肺像铺路石一样。2.那么，谢医生，这个磨玻璃影那么多，是不是也是肺癌呢？呵呵，这个也不是啦，这个叫马赛克灌注（Mosaic perfusion），是肺内通气灌注不一致的表现，主要是小支气管炎症，导致肺内局部积气，像马赛克拼图一样。不是肺癌，当然不用担心啦。3.元芳，你看，这个也像GGO，还有一个小空洞，但它是一个隐球菌感染（肺里面长蘑菇了），不是肺癌，不用担心。4.谢医生，你看，这个人到处都是GGO，怎么办？元芳，你仔细看，它是弥漫性的磨玻璃影，这是肺淋巴管平滑肌肌瘤病，不是肺癌，不用担心。5.元芳，你看下图是个肺外伤后的表现，也是弥漫性的GGO6.元芳，还有些病人，发现肺部磨玻璃结节前期有大量咯血症状，肺内有磨玻璃结节。这种病人，实际上是肺泡内的积血，这些血没有在咯血的时候排出肺部，积在患者肺内，形成磨玻璃结节。这种磨玻璃结节的特点是周边边缘不清晰，随着时间变化，会逐步缩小或吸收。7. 元芳，你看，这个磨玻璃影是肺内差异性灌注，主要是肺内不同区域肺通气不同而造成的。8.元芳，这是肺内炎症后改变 可以看得出明显的肺泡样结构。这种都是良性表现，依靠医生的火眼金睛才能分辨。9.元芳，这个是肺内炎症后吸收改变，逐步缩小的病史证实其为良性病变10.元芳，这个是胸膜下分布的不典型磨玻璃影11.放射性肺炎元芳，有些乳腺癌患者，乳腺癌术后接受胸部放化疗，胸部可以出现放射性肺炎，此类放射性肺炎千万不要误认为是磨玻璃影肺癌。三、局灶性磨玻璃影长的快不快？元芳，临床工作中，经常被患者提问，谢医生，“我这个肺磨玻璃结节，生长速度快不快？随访几个月，会不会突然变成晚期肺癌？GGO早期肺癌的生长呈惰性表现，长大一倍所用的时间较长，故GGO的随访时间一般至少为3年。其实，只有20%的纯GGO在随访过程中病灶会变大，或变成混合型GGO；而只有40%的混合型GGO在随访中增大，或实变区增大，而且这个过程相对缓慢。肺磨玻璃影肯定是从小逐渐长到大的，不会一开始就变成巨无霸。在初期（<1厘米)往往很纯、密度很低、圆脸、边界也清晰，这时还不一定是恶性的，可以称为纯GGO，切除后多证实为腺瘤样不典型增生（AAH，癌前病变),或者是原位腺癌(AIS，对周围血管间质没有侵犯，不会转移，5年生存率100%)，甚至极端情况下也可能是微浸润腺癌（MIA，对周围血管间质侵犯<5毫米，也不会转移，切除后，5年生存率100%)。当逐渐长大变坏时，可能会引起实性成分增加，变得不那么纯了，称为混合性GGO；有时，还会出现分叶、毛刺、空泡，胸膜凹陷，血管密集等改变，这时多数已经是恶性了，称为浸润性腺癌。可以进入人类的血管，发生肺内或全身转移。元芳，你看实际上，我们过去很多随访的病人，特别是病灶直径小于5mm的，多数患者并不会长大，即使少数生长的患者中，纯磨玻璃结节一般生长也非常缓慢，个别病人，生长速度在每年1mm左右。因此，在纯磨玻璃结节随访过程中，是非常安全的。 对于混合型磨玻璃结节，小于8mm的磨玻璃结节随访也是比较安全的，每3个月随访一次，不会影响手术效果。临床上，一般而言，不会出现，目前是小磨玻璃结节，过3个月就变成晚期肺癌，而无法手术的状况。以下是一些GGO生长速度的实例：病例1.2014年 首次发现右肺上叶GGO，病灶直径8.3毫米， 2016年复查发现右肺上叶GGO，病灶直径12.4毫米。2年大约生长4毫米，平均1年生长2毫米。2016年手术病理结果：浸润性腺癌。 2014年 病灶8.3毫米2016年病灶直径12.4毫米病例2随访3年，GGO直径基本没有变化2013年12月2014年7月2015年5月2016年10月病例3突然出现的磨玻璃结节病例42013年发现， 每年随访，随访至2016年，病灶逐步增大，2013年5毫米大小，2016年11毫米，3年生长6毫米，平均每年2毫米病理5随访7年，左肺上叶磨玻璃结节病灶（8毫米）没有明显变化第一次CT 2009年7月27日2016年9月2日四、哪些磨玻璃影是坏东西？薄层CT配合三维重建，以及定期动态CT观察有助于鉴别良恶性GGO：伴有明显分叶、空泡、胸膜凹陷征或明显实性成分（荷包蛋，中间厚，外周薄）的GGO提示恶性病变；随访过程中病灶消散或明显缩小者考虑炎症反应可能；随访过程中，如GGO增大，病灶密度变实，或兼有肿瘤微血管CT成像征时，提示恶性病变。以下类型的GGO都要当心了：1.空泡型GGO2.胸膜凹陷3.支气管充气征4.荷包蛋型5.花瓣样的GGO6. 牛眼样GGO7.空洞型GGO（空洞比空泡大一些）8.随访中逐步增大，变实的磨玻璃结节9.肺气肿背景下的磨玻璃结节肺气肿会导致肺泡腔扩张，肺气肿背景下的磨玻璃结节一定要非常谨慎，否则容易漏诊或误诊。10.密度较淡较大的磨玻璃结节有时候，密度很淡的磨玻璃结节容易被误诊为炎症，一定要当心，这种结节虽然范围很大，很淡，但病灶有明显成形的轮廓，边界较清晰，而炎症往往是边界比较模糊的。11.其他不典型GGO空洞它的特点是空洞的外周是薄壁，薄壁是淡淡的磨玻璃影，有时不典型，容易漏诊。仔细看下图的空洞，周边都是磨玻璃成分。其他比较典型的病例可以参考谢医生的另外一篇文章磨玻璃结节早期肺癌的典型特征与病例（GGO）http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/kongdu_4679749988.htm非典型磨玻璃结节（GGO）的表现http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/kongdu_4840469610.htm五、局灶性肺磨玻璃影如何随访谢医生，我有一个小磨玻璃影，小于8mm大小，怎么随访呢？ 当被查出肺毛玻璃影/肺小结节影时，不必惊慌：在很小、纯的时候，可以随访观察，一般来讲<8毫米都可以3-6个月随访一次胸部ct平扫；如果已经>8毫米，或随访有长大趋势，或出现许多恶性的征象，那就要下决心早点治疗去除。六、肺磨玻璃影如何选择术前检查1.是否需要行PET/CT检查（PET/CT一般医保不报销，7000元一次，可以全身体检）纯GGO病变，一般SUV摄取值较低，PET/CT检查对它的价值有限，一般不推荐。混合型GGO，可考虑行PET检查。2.是否需要行增强CT检查（神马是增强CT，就是做CT的时候给你静脉打药水）对于所有纯GGO，一般不需要做CT增强扫描;但mGGO、病灶与肺血管关系密切或者怀疑淋巴结转移时可以行胸部CT增强扫描。3.是否需要行气管镜、骨扫描检查对于纯GGO，术前气管镜以及骨扫描等检查的阳性率低，一般不必做太多相应的检查。4.GGO病灶是否需要抗炎治疗其实，多数GGO病灶，抗炎治疗是没有效果的，但大家一般还是希望试试看，有希望总比没希望的好。5.是否行术前穿刺术前穿刺对于实性结节或混合型磨玻璃结节，可明确术前诊断，CT定位下穿刺一般较为安全，不会造成肿瘤播散，但纯GGO术前穿刺阳性比例很低，一般不推荐穿刺6.肿瘤标志物检查对于GGO评估有用吗？大多数肿瘤标志物检测对于纯GGO诊断价值不大，有时反而有些指标略为升高（特别是神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE），反而误导患者，造成不必要的恐慌。7.为什麼一定要做薄层CT评估磨玻璃结节？对于较小的结节，薄层CT与常规CT上看的情况完全不同，薄层CT比常规CT提供了更多层面的信息（7-10倍，普通CT 60张对比 薄层CT 360-600张）常规CT上看,也许还是良性的，薄层CT有可能就能明确是恶性的（常规CT就好比是过去的黑白电视，薄层CT就是高清电视）。七、如何选择手术方式治疗肺磨玻璃影目前多数学者同意，微创胸腔镜手术是磨玻璃影早期肺癌的首选治疗方式，具体的手术方式包括单孔胸腔镜、单操作孔胸腔镜、三孔胸腔镜以及剑突下胸腔镜。神马是单孔胸腔镜？单孔胸腔镜，顾名思义，就是一个洞洞进去做的胸腔镜手术。详细介绍，可以看谢医生另一篇文章的介绍：肺磨玻璃结节的微创手术治疗——“单孔”胸腔镜http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/kongdu_4168886097.htm单孔微创手术靠谱吗，效果跟开大刀一样吗？当然靠谱了，现在最新数据表明，微创手术治疗肺癌预后优于开大刀，因为创伤小，保护了患者术后的免疫力。单孔微创手术安全吗？元芳，谢冬大夫等报道了1063例单孔VATS手术，为目前文献报道的，单中心最大报道，充分证实了单孔胸腔镜手术的安全性和可行性。谢医生，有时候肺磨玻璃结节不在外周部位，我又不想切除太多的肺怎么办？元芳，表现为肺磨玻璃结节的早期肺癌，特别是病灶位置较深者，可以采用肺段切除，以减少肺功能损失，同时保证肿瘤根除。具体内容，可以参考谢医生的另一篇文章：肺磨玻璃结节的微创手术——胸腔镜肺段切除http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/kongdu_4682553900.htm八、磨玻璃影那么小，医生如何定位它？如果GGO不紧靠胸膜，单纯肉眼或者胸腔镜没法发现它，只能靠手去触摸。且不说胸腔镜口子那么小，无法用手进行触摸，即便是开胸，用手仔细摸，也不一定能准确触摸到病灶在哪里。这样给手术医生造成了定位困难，怎么办？怎么办？难道要等到肿瘤长大，能够用手摸得到才手术吗？那样岂不是耽误了治疗机会了？别慌张，我们有以下方法来定位：术前定位的方法包括：CT引导下经皮肺穿刺亚甲蓝注射（就是打点颜料）、放置微弹簧圈（放个小圈圈）、Hook-Wire定位（拉个钩子）、放射性示踪剂注射（打点药水，这个有轻度辐射，国内不怎么用）；经电磁导航支气管镜引导注入染色标志物或微弹簧圈等（这个牛逼，技术先进，就是费用太贵，少说也要2万吧，屌丝就算了，土豪随意）。术中定位包括：术中胸腔镜B超探头定位（术中拿个B超看看），术中CT定位（手术医生要吃射线，命苦啊）。这是CT定位下穿刺定位小的GGO九、我有多个磨玻璃影怎么办？临床上，许多患者，现在会遇到同时发现肺内多发GGO病变，有些病人被告知，他的肿瘤转移了，双肺转移，晚期了，生命只有几个月，完蛋了，被吓死了。其实不用那么紧张，事实上，它们是同期多原发肺癌，而不是转移性肺癌，就像孪生的多胞胎兄妹一样，只不过一起出现了，他们都是早期肺癌。这种情况下，不必慌张，有些患者是一个主病灶，伴有多个小GGO，其实只需要切除这个主病灶，其他小GGO不成气候，可以随访。还有些病人是多个主病灶，分布在不同的位置，这种情况下，可以采用同期手术的方式，把它们一锅端，一次手术解决所有病灶。元芳，你看，下面这个病人，身上有4个肿瘤，我们把它4个肿瘤一次全切除了，每个肿瘤类型都不一样，你相信它们是转移的吗？ 其实它们每一个都是独立长出来的，每一个都有自己的性格脾气。元芳，你看，下面的病人也是的，肺里面3个GGO，完全不同的类型，我们采用两边各一个小洞，一次性把它们都解决了，患者3个病灶都是早期肺癌，术后不用化疗。谢医生，我双肺有很多结节，是不是都要全切掉？元芳，你看，很多患者其实是1-2个主病灶，伴有很多微小病灶，这些微小病灶目前还是良性病变，手术只要切除主病灶，对于次要病灶可以观察随访，对于此类患者，研究已证实次要病灶随访而不切除，并不影响患者的生存时间。谢医生，我双肺有很多结节，能不能同时切除？元芳，双侧同期手术是我院的一个特点，技术上可行，我们已经安全开展1千余例患者，但双侧同期手术对于患者本身体质要求较高，如果患者体质较差，一般还是建议分期手术，主病灶手术后，1-2个月左右再次行对侧手术。十、磨玻璃影需要放化疗吗？多数磨玻璃影患者术后病理提示是早期肺癌，并不需要化疗和放疗。只有极少数的混合性GGO如果病灶直径很大，或者合并淋巴结转移才需要化疗。主要是某些亚型患者容易复发，需要化疗（例如微乳头型，实体型比较凶险），具体参考谢医生的另一篇文章：肺癌术后是否要化疗，如何选择化疗方案？或者靶向治疗方案？http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/kongdu_1576292272.htm十一、磨玻璃影需要靶向治疗吗？元芳，目前研究还没有证实靶向治疗对于磨玻璃影患者有好处，除非有病灶因为肺功能低下而无法切除。我们常规建议患者术后做基因检测，将来，万一复发了，可以考虑靶向治疗，给患者留条后路。十二、磨玻璃影术后如何复查磨玻璃影的术后复查跟常规肺癌类似，只是不用频繁做骨扫描及头颅磁共振。十三、80多岁的肺部纯磨玻璃结节还要微创手术吗？元芳，谢医生的临床工作中，经常会碰到这样一类患者，80多岁了，患者被家属，用轮椅推进来。或者家属自己带着厚厚一摞的CT片子，来代诊。这些患者体内发现小的磨玻璃结节，或者比较纯的磨玻璃结节，要求谢医生手术切除。其实这类患者根本不必紧张，这种状况下，磨玻璃结节一般生长也比较缓慢，较小的结节，不一定会影响到患者的寿命，或者生活质量。患者本身的体质也可能无法耐受手术切除或化疗，贸然的手术，即使是微创手术，也有可能给患者带来较大的影响，甚至影响患者将来的生活质量。80岁以上的纯磨玻璃结节或较小的磨玻璃结节，选择手术，一定要慎之又慎。此类患者，一般是推荐患者密切随访，如果变化不大就继续随访，如果病灶，突然变大，可考虑做局部放疗，对于患者体质以及生活质量影响较小。十四、医生，我经常胸痛、咳嗽，肿瘤指标升高与肺部小结节有关吗？ 元芳，目前门诊此类患者很多，最重要的表现为，患者茶不思，饭不想，工作不想干，天天晚上睡不着。主要是CT发现肺部有小结节。（目前小结节被过度的宣传轰炸，很多人误以为小结节就是肺癌。）实际上，这些人的小结节只有3-4毫米，根本不会导致上述症状，但患者心理负担过重，来到医院，一定要求谢医生把他的小结节切掉，不管是良性，还是恶性的。其实这些患者的身体上的症状都是心理疾病导致的，在心理学上，这个叫心理疾病的躯体化症状。心理疾病躯体化症状，顾名思义，心理疾病的表现形式，是以身体上一定的器官疾病的症状表现出来的。其实根本没有这个必要，很多小于5毫米的磨玻璃结节和小于1cm的实性结节都是良性的，经过医生的诊断以及定期随访是非常安全的，这些小结节与患者的症状是毫无相关的，患者的这些症状主要是心理因素导致的，完全没必要过于担心，杞人忧天；应该勇敢的直面问题，定期随访，绝大多数小结节只是你生命中的插曲。十五、磨玻璃结节发病原因是什么？如何预防？元芳，很多病人都问过这类问题，我不吸烟，为什麼会得磨玻璃结节？目前磨玻璃结节的直接病因还不明确，最常见的原因包括五气: 吸烟的烟气（包括主动吸烟和被动吸烟），汽车尾气，烧菜的油烟气，室内污染的气体（空气中的气溶胶），生气（遇到不开心的事情，心中郁结之气）。特别是近年来的汽车尾气，pm2.5，以及东亚人群的基因变异（磨玻璃结节肺癌亚裔人群最多见）可能是最重要因素。目前还没有证实某种药物对于磨玻璃结节有预防作用，或者控制其发展的作用。（这实际是一个肺癌化学预防的问题）。目前流行病学证实，阿司匹林、二甲双胍具有一定抗肿瘤作用，因此，对于老年GGO患者，特别是合并心血管病的患者，可以考虑口服小剂量阿司匹林（100mg每天，要注意有胃肠道出血风险，一定要医师评估后使用，不能和其他抗凝药物一起使用），同时降低心脑血管疾病风险；合并糖尿病患者，可以考虑口服二甲双胍控制血糖(这2个药只是可以考虑，不是推荐，目前还没有直接证据，证实有效)。十六、磨玻璃结节会消失吗？答案是会的，虽然比例很低，确实有少数患者磨玻璃结节在随访中消失或缩小，因此，除非特别典型的病例，首次发现的磨玻璃结节患者，除非特别典型，我们一般建议至少随访一次。右下叶磨玻璃结节，随访2个月，磨玻璃结节完全消失。十七、大老虎与小猫咪总结一下，肺磨玻璃影，如果是弥漫性的，一般不是恶性的，如果是局灶性的要当心一点，特别小的，只需要随访随访，平时注意增强体质，如果病灶变大变实了，也不用太紧张，也多数是早期肺癌，目前微创手术能够根治它。take it easy！过去提到癌症，总认为它是大老虎，其实很多GGO早期肺癌只是一个小猫咪，它病灶小，生长慢，危害没有想象中的那么大，现在的医学都能帮助你，早期微创手术能根治，开完刀3-5天就可以回家了，千万不要被它吓倒了，祝您早日康复。十八、最后，谢冬医生那么博学，去哪里能找他看病呢？元芳，谢冬医生每周二上午延庆路门诊、周四下午总院专家门诊总院：上海市杨浦区政民路507号(靠近五角场)上海市肺科医院门诊4楼延庆路门诊：上海市徐汇区延庆路130号转载必须引用你想知道的内容，谢医生已经整理了一、疾病篇（一）、磨玻璃结节GGN的整体介绍2016年遇到肺磨玻璃结节莫惊慌2017年

“胸痛”是胸外科最常见的病症之一。其实胸痛是一种症状，引起胸痛的疾病很多很多，据不完全统计，人群中有15%左右有不同程度的胸痛症状。很多人都会问，胸痛要紧吗？需要怎么治疗等等，到网上一查，各种可怕的疾病，又被吓的不轻。到医院就是各种检查，也没有检查出具体原因，花了冤枉钱等等。 “胸痛”虽然常见，却是不好确诊的，只能说，大多的胸痛都是“肋间神经痛、肋软骨炎”等一些良性病变引起的，一般疼痛程度较轻，疼痛多为钝痛、针刺样、游走性、一过性，跟呼吸、剧烈运动关系不大，却往往跟心理暗示、焦虑程度正相关。一般不用特殊治疗，或症状明显时给予非甾体抗炎药止痛治疗，辅助以维生素类营养神经药物治疗。但是相关检查还是要做的，以排除心脏、纵隔、肺内的疾病。“肋间神经痛、肋软骨炎”是一种排除性诊断，只有辅助检查未发现其他异常，才能暂时考虑该类疾病。如果有剧烈胸痛、如撕裂样、压榨样疼痛、绞痛、或胸痛逐渐加重，一定要及时就诊，一些疾病如动脉夹层、急性心梗、肺栓塞等疾病是分分钟钟致命的。 所以，如果有明显胸痛症状，或长期胸痛不适的患者，建议到正规医院就诊，即使没有检查出什么大毛病，也是花钱买放心。不建议根据互联网上搜索的“医学知识”而对号入座，因为正规就医都有一定的误诊率，不可拿自己的健康开玩笑。本文系王瑞医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

肺部毛玻璃影/肺小结节，英文叫GGO/GGN。指在胸部计算机断层扫描 (ComputerTomography,CT ）检查时发现，表现为密度轻度增高的云雾状淡薄影/圆形结节，样子与磨砂玻璃/结节一样，

檀振波 郝李刚1、什么是肺结节？通俗的讲“肺结节”就是肺里的小肿块，医学上定义为通常是指直径不超过3cm的肺内类圆形病灶。不同大小肺结节名称有所不同，结节灶直径1-3厘米的通常称为结节，0.5-1厘米的称为小结，直径小于0.5厘米时，可称为微小或细小结节。2、如何发现肺上结节？目前来讲，低剂量螺旋CT是发现肺部结节最好的手段。与普通X线胸片相比，CT具有较高的分辨率、不存在观察盲区等特点。其发现胸部结节的敏感性是胸片的4-10倍，尤其能发现胸片，胸片上难以发现的磨玻璃结节。并且大规模的基于人群的研究发现，广泛应用低剂量螺旋CT的筛查，是患者的生存提高了20%。可能有人会疑惑我经常查CT，那么大的辐射剂量会不会影响我的健康。答案是否定的，低剂量CT放射辐射量可低于1mSv，也就相当于100天的自然辐射量，比做一次七八个小时的长途飞机接受的辐射量还要小，这对人体的损伤几乎可以忽略不计。因此我们可以完全放心的接受低剂量螺旋CT的筛查。3、那些人需要做肺部结节的筛查？当然，我们不是每个人都需要做肺部结节的筛查。CT筛查目的是为了早期发现肺癌，进而提高其远期生存。因此，筛查主要针对的是肺癌高危人群。目前普遍采用的筛查对象为：年龄为40岁以上，具有下列高危因素之一的：（1）具有长期吸烟史，吸烟指数＞30包年，或已戒烟但戒烟时间不超过15年；（2）长期被动吸烟；（3）长期遭受外界环境污染及室内环境污染（如煤烟、油烟、装潢材料中的放射性物质等）；（4）职业暴露高致癌物质的人群；（5）慢性肺部疾病患者；（6）有肺癌家族史人群。4、体检发现肺部结节应该如何正确面对？体检者发现肺结节后常会产生两种截然不同的心态。一种是过度恐慌，认为结节就一定是癌，终日心神不宁，坐卧不安，必欲切之而后快。另一种则认为结节无害，不要求进行定期随访和必要的治疗。我们认为这两种应对方式都是错误的。大规模筛查数据显示，多数小结节、尤其0.5cm以下肺结节病理性质为良性。即使是恶性，绝大多数也属于早期的原位癌和微浸润癌，其进展较为缓慢，预后良好，通过规范治疗，大多可以达到根治效果。当然，对于肺部结节也不可掉以轻心，毕竟存在一定恶性病变几率，其随体积增大恶性几率越高。临床上也常会遇到因不按时随访而导致病情进展影响治疗效果的病例。因此，面对肺结节的正确态度为既不必过度恐慌，又要高度重视。要在专科医生的建议和指导下进行定期随访和合理治疗。5、哪些肺部结节需要随访观察？随访观察是处理肺部结节重要策略之一，主要适用于恶性几率较低的病例。相当比例的结节在随访过程中会变小、消失或长期处于稳定状态，可以完全不必采取有创的检查和治疗。符合下列几种情况可以首先进行随访：（1）实性、部分实性结节大小在0.8cm以下；（2）纯磨玻璃结节大小在1cm以下；（3）影像显示良性征象。6、如何掌握随访时间？随访时间一般为3-6个月。开始时间一般不宜超过三个月，连续观察结节稳定患者可逐渐延长随访时间。结节体积小、无肺癌高危因素者可适当延长随访时间；反之对于体积偏大、存在肺癌高危因素者，则应严密监视，以免造成病情延误。整体随访时间实性结节为2年，磨玻璃结节为5年。7、随访有危险吗，会不会延误病情？对于肺结节良恶性的判定，目前还缺乏十分准确的鉴别方法。医生只能根据结节大小、形态、密度值情况来推测良恶性的概率。选择良性可能性较大的结节进行一段时间的随访观察，显然是合理有益的。那么有人会问，“如果真是肺癌，会不会拖几个月之后那就扩散了啊？”。确实通过观察随访会造成治疗时间上的延后。但令人庆幸的是，处于这些观察期的肺癌具有明显的惰性生物学行为，其生长十分缓慢，甚至会长期稳定。因此，在一定的时间内进行观察随访是不会影响患者预后的。同时需要提醒大家，一定要根据医生的建议定期进行复查，不能随意拖延随访时间。在随访过程中，一旦结节出现体积增大或内部实性成分增大，应立即终止随访，及时手术治疗。8、哪些肺结节需要外科手术？外科手术切除病灶既可以明确诊断，又得到了及时治疗，是肺结节处理的根本手段。 建议符合以下情况的病人应积极接受手术治疗：（1）实性结节大于0.8cm，特别是合并有肺癌高危因素或PET-CT检查阳性；（2）磨玻璃结节大于1cm，经2～3个月短期观察病灶无明显缩小，或其内部实性成分大于0.5cm；（3）任何大小的结节在随访过程中出现体积增大或内部实性成分增多；（4）直径0.5～1cm磨玻璃结节，病人过度焦虑或不能按期密切随访。9、手术切除肺结节对人体损伤大吗？肺结节切除目前基本上都可以在电视胸腔镜下完成，只需要在胸壁上做2个1-3cm空洞，不对胸壁肌肉和肋骨造成破坏。对于体检发现的直径1cm左右的结节，可以通过术前精准定位，行局限的肺段或楔形切除，最大程度的保留正常非组织。这种手术损伤小、疼痛轻、恢复快，术后2天就可以下床活动，7天即可出院。10、肺结节术后预后如何？体检发现的肺癌，特别是以磨玻璃结节为表现的病例，病理类型大多为原位癌及非浸润性肺癌。对于这个阶段的肺癌，外科治疗预后非常好，术后5年甚至10年生存率可接近100%，基本上可以说达到治愈的目的。即使部分为浸润性癌，但病理分期多为IA或IB期，外科治疗效果也较为满意，5年生存率在70-80%。

临床工作中，有一种特殊的疾病，肺小结节综合征，它的主要表现千差万别，可以表现为胸痛，胸闷，气急；也可以表现为咳嗽、咳痰，久咳不愈；也可表现为低热，还有的人个别肿瘤标志物超过正常值一点点（特别是神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase，NSE）。最重要的表现为，患者茶不思，饭不想，天天晚上睡不着。主要是CT发现肺部有小结节。目前小结节被过度的宣传轰炸，很多人误以为小结节就是肺癌。这些人的片子实际上，小结节只有3-4毫米，根本不会导致上述症状，但患者心理负担过重，来到医院，一定要求医生把他的小结节切掉，不管是良性，还是恶性的。其实这些患者的身体上的症状都是心理疾病导致的，在心理学上，这个叫心理疾病的躯体化症状。心理疾病躯体化症状，顾名思义，心理疾病的表现形式，是以身体上一定的器官疾病的症状表现出来的。它的特点在于：散乱无系统性，复杂而无一定的规律性，加重或缓解，无一定时间性，加重或缓解，无一定时间性。由于过度担心，出现很多躯体化症状，包括，久咳不止，胸闷，胸痛，全身乏力，天天晚上睡不着，茶饭不思，上班也没心思等。其实根本没有这个必要，很多小于5毫米的磨玻璃结节和小于1cm的实性结节都是良性的，经过医生的诊断以及定期随访是非常安全的，NSE（神经元特异性烯醇化酶）指标主要与小细胞肺癌相关，跟长期抽烟的SCLC患者有关，如果是没有吸烟史的患者，NSE升高一般与磨玻璃结节（GGN/GGO）无关，这些小结节与患者的症状是毫无相关的，患者的这些症状主要是心理因素导致的，完全没必要过于担心，杞人忧天；应该勇敢的直面问题，定期随访，绝大多数小结节只是你生命中的插曲。目前小结节宣传过度，给患者造成不必要的心理压力，患者压力过度反而陷入心理亚健康状态，应该关心这些患者，进行心理疏导。本文系谢冬医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载